Varianten van mutaties in het p53 gen en het effect op penetrantie en soort tumor

Zoals bekend verhoogd het hebben van een mutatie in de kiemcellen (zaadcel bij de man, eicel bij de vrouw) het ontwikkelen van kwaadaardige tumoren in de loop van het leven sterk. In deze studie uit Frankrijk heeft men onder andere gekeken naar wat de specifieke plek van de mutatie op chromosoom 17 doet op de penetrantie (hoe vaak een tumor ontstaat bij een mutatiedrager). Niet iedereen met een mutatie ontwikkeld namelijk kanker. Ook is er gekeken wat het effect van leeftijd is op de ontwikkeling van het soort tumor.

In onderstaande tabel zijn uit de IARC database, bestaande uit 775 families met kiemcel TP53 mutaties, de 14 zogenaamde hotspot mutaties geselecteerd. Deze hotspot mutaties zijn mutaties die in minstens 1% van de in de database bekende families voorkomt. Tezamen zijn dit 38.2% van alle mutaties. Er kan dus gezegd worden dat er een grote spreiding is aan verschillende mutaties in het p53 gen.

Zoals te zien komt een mutatie op positie 175 het meest voor: 5.4% van alle families in de database hadden deze specifieke mutatie. Daarbij is ook de penetrantie bepaald. Iemand met deze specifieke mutatie had op 30 jarige leeftijd 43% kans om op zijn minst 1 kwaadaardigheid te hebben ontwikkeld. Op deze manier zijn specifieke locaties van mutaties te correleren met een grotere of kleinere kans om vroeg kanker te ontwikkelen. Zo is bijvoorbeeld te zien dat een mutatie op codon 213 waarbij de base G (=guanine) voor een A (= adenine) is verwisseld of een mutatie op plek 125 een lagere kans geven op het vroeg ontwikkelen van een kwaadaardigheid (namelijk 21% en 22 % op 30-jarige leeftijd, respectievelijk).

 

Daarnaast is het de onderzoekers gelukt een mooie grafiek te maken waarbij de proportie aan tumoren die bij p53 mutatiedragers voorkomt af te zetten (in procenten) tegen het totale voorkomen van kanker in de populatie per levensjaar. Zie hieronder.

Grofweg zou je dus kunnen spreken over 3 verschillende fasen. Childhood phase (0-15 jaar oud), early adulthood (16-50 jaar oud) en late adulthood (51-80 jaar oud). Iedere fase met zijn eigen typisch voorkomende soort tumor. In de eerste jaren heeft een p53 kiemcelmutatie een relatief groot aandeel in het proportie kwaadaardigheden dat voorkomt. Dit daalt wat tot een jaar of 10 waarna weer een stijging is rond de 30. Hierna neemt het aandeel van p53 kiemcelmutaties in het totale voorkomen van kanker, naarmate de jaren vorderen af, dit komt enerzijds omdat in de algemene populatie dit de jaren zijn dat tumoren pas ontstaan. Anderzijds zijn er mogelijke mechanismen die ervoor zorgen dat indien p53 kiemcelmutatie dragers in de eerste 50 jaar geen kanker hebben ontwikkeld dit ook niet meer zal gebeuren.

De afkortingen van tumoren in bovenstaande afbeelding:ACC, adrenal cortical carcinoma; AST, astrocystoma; BRE, breast cancer; CPT, choroid plexus carcinoma; CRC, colorectal cancer; FIBR, fibrosarcoma; GLIO, glioblastoma; LEI, leiomyosarcoma; LEU, leukemia; LIPO, liposarcoma; LUN, lung cancer; MED, medulloblastoma; MFH, malignant fibrous histiocytoma; OST, osteosarcoma; PAN, pancreas cancer; PRO, prostate cancer; RHA, rhabdomyosarcoma.

Concluderend zijn er dus grote verschillen in penetrantie die afhangen van de specifieke locatie van de mutatie en mogelijke andere factoren die nog niet geheel opgehelderd zijn (zoals genetic modifiers). Ook lijkt er een duidelijke relatie aanwezig te zijn tussen leeftijd enerzijds en het voorkomen van bepaalde typen tumoren anderzijds. Dit kan erop wijzen dat een TP53 mutatie  weefsel specifieke effecten heeft die veranderen met de leeftijd. Zo is er bekend dat een p53 kiemcelmutatie tumoren tot uiting brengt die niet (of bijna niet) voorkomen bij tumoren die sporadisch p53 mutaties in de tumor hebben. De laatste groep zijn de mensen die ‘toevallig’ een tumor ontwikkelen zonder dat er een duidelijke genetische belasting aan ten grondslag ligt maar waarbij wel p53 mutaties in de tumorcellen gevonden worden. Dit is in 50% van alle gevallen van kanker het geval.

 

Bron: Curr Opin Oncol 2018, 30:23–29

Voor het volledige artikel: https://journals-lww-com.eur.idm.oclc.org/co-oncology/Abstract/2018/01000/Revisiting_tumor_patterns_and_penetrance_in.5.aspx

 

 

 

By |2018-05-21T14:17:45+00:00mei 21st, 2018|Geen categorie|Reacties uitgeschakeld voor Varianten van mutaties in het p53 gen en het effect op penetrantie en soort tumor

About the Author:

Translate »