About Arts

This author has not yet filled in any details.
So far Arts has created 7 blog entries.

Varianten van mutaties in het p53 gen en het effect op penetrantie en soort tumor

Zoals bekend verhoogd het hebben van een mutatie in de kiemcellen (zaadcel bij de man, eicel bij de vrouw) het ontwikkelen van kwaadaardige tumoren in de loop van het leven sterk. In deze studie uit Frankrijk heeft men onder andere gekeken naar wat de specifieke plek van de mutatie op chromosoom 17 doet op de penetrantie (hoe vaak een tumor ontstaat bij een mutatiedrager). Niet iedereen met een mutatie ontwikkeld namelijk kanker. Ook is er gekeken wat het effect van leeftijd is op de ontwikkeling van het soort tumor. In onderstaande tabel zijn uit de IARC database, bestaande uit 775 families met kiemcel TP53 mutaties, de 14 zogenaamde hotspot mutaties geselecteerd. Deze hotspot mutaties zijn mutaties die in minstens 1% van de in de database bekende families voorkomt. Tezamen zijn dit 38.2% van alle mutaties. Er kan dus gezegd worden dat er een grote spreiding is aan verschillende mutaties in het p53 gen. Zoals te zien komt een mutatie op positie 175 het meest voor: 5.4% van alle families in de database hadden deze specifieke mutatie. Daarbij is ook de penetrantie bepaald. Iemand met deze specifieke mutatie had op 30 jarige leeftijd 43% kans om op zijn minst 1 kwaadaardigheid te hebben ontwikkeld. Op deze manier zijn specifieke locaties van mutaties te correleren met een grotere of kleinere kans om vroeg kanker te ontwikkelen. Zo is bijvoorbeeld te zien dat een mutatie op codon 213 waarbij de base G (=guanine) voor een A (= adenine) is verwisseld of een mutatie op plek 125 een lagere kans geven op het vroeg ontwikkelen van een kwaadaardigheid (namelijk 21% en 22 % op 30-jarige leeftijd, respectievelijk).   Daarnaast is het de onderzoekers gelukt een mooie grafiek te maken waarbij de proportie aan tumoren die bij p53 mutatiedragers voorkomt af te zetten (in procenten) tegen het totale voorkomen van kanker in de populatie per levensjaar. [...]

By |2018-05-21T14:17:45+00:00mei 21st, 2018|Geen categorie|Reacties uitgeschakeld voor Varianten van mutaties in het p53 gen en het effect op penetrantie en soort tumor

p53: out of Africa

In een korte tekst heeft Prof. Sir David Lane, de ontdekker van het p53 gen, een toekomstvisie voor p53 onderzoek en kanker in het algemeen ontrolt dat de wenkbrauwen van menigeen zal doen rijzen. Hij geeft aan dat naast de al bekende feiten - zoals dat een mutatie in het p53 gen in ongeveer 50% van alle tumoren voorkomt en dat de precieze lokatie van de mutatie in het p53 gen samenhangt met de frequentie van voorkomen en het type tumor dat zich ontwikkeld - dat bepaalde polymorfismen in het p53 gen ook samenhangen met het verhoogd ontstaan van kwaadaardige tumoren. Met grote implicaties voor de Afrikaanse en Afro-Amerikaanse populatie. Polymorfismen zijn veranderingen in de volgorde van de codering van genen die in een dermate groot gedeelte van de bevolking voorkomen (>1%) dat dit geen mutatie meer genoemd mag worden. Polymorfismen zijn, zo werd gedacht, over het algemeen onschadelijk en niet van invloed op de vruchtbaarheid van het individu. Vandaar dat polymorfismen in de populatie aanwezig blijven en zich zelfs uitbreiden. Andere polymorfismen kunnen er bijvoorbeeld voor zorgen dat medicatie versneld of juist vertraagd wordt afgebroken in het menselijk lichaam. Het is bekend dat polymorfismen in het Mdm2 gen (dat p53 stimuleert als het laag aanwezig is, en indien p53 hoog aanwezig is het Mdm2 remt) logischerwijs zowel in muizen als in LFS patiënten effect heeft op de frequentie van het ontwikkelen van kwaadaardige tumoren. Echter, schrijft Prof. Lane, dat er aanwijzingen zijn dat een polymorfisme in een bepaald gedeelte van het p53 gen (P47S) ervoor zorgt dat deze muizen (veel) meer maligniteiten ontwikkelen indien vergeleken met het niet hebben van deze tot voorheen schijnbaar ongevaarlijke verandering in de volgorde van het DNA. Deze muizen kregen dan ook (veel) vaker een bepaald type tumor in de lever. Gedacht wordt dat dit polymorfisme een dominante functie heeft en dat het op [...]

By |2018-05-12T21:35:53+00:00mei 12th, 2018|Geen categorie|Reacties uitgeschakeld voor p53: out of Africa

LFS als ziektemodel voor precieze anti-kanker therapie

Sinds 1969, toen dokter Li en dokter Fraumeni, voor het eerst een patroon zagen in het voorkomen van bepaalde type tumoren (sarcomen) in bepaalde families en dit het Li-Fraumeni Syndroom (LFS) hebben genoemd is er een hoop veranderd (Fig. 1). Zo is bekend geworden dat het onderliggende p53 gen niet goed functioneert, en is het bekend geworden dat dit niet alleen bij LFS maar ook bij ongeveer de helft van alle kwaadaardige tumoren gemuteerd is. Mijlpalen van LFS en p53 onderzoek Er wordt steeds meer bekend over de precieze locatie van de mutatie op het p53 gen, hoe vaak dit voorkomt en welke type kwaadaardige tumor daaruit voortvloeit (Fig. 2). Zo is te zien in onderstaande afbeelding dat het hebben van een aangeboren p53 genmutatie een ander spectrum aan tumoren geeft dan het tijdens het leven oplopen van een p53 mutatie. Het p53 gen en het geproduceerde eiwit heeft veelerlei functies en er worden steeds nieuwe functies ontdekt. Zo kan gemuteerd p53 via verschillende paden allerlei zogenaamde 'drivers' voor kankervorming aanzetten (Fig. 3). Zoals te zien in onderstaande afbeelding is nog onbekend hoe (en of) p53 een rol speelt bij het onderdrukken van het immuunsysteem. Dit heeft normaal gesproken ook een verdedigende taak bij het opruimen van kwaadaardige cellen. Tot slot biedt het LFS een perfect model voor onderzoek voor therapieën tegen alle soorten kanker waar p53 een rol in speelt. Er zijn verschillende soorten diermodellen (Fig. 4) ontwikkeld waarin p53 gemuteerde kankers in worden gebracht /  worden ontwikkeld waarna specifieke behandelingen getest kunnen worden. Het testen van therapieën op zogenaamde organoiden (opgekweekte klompjes cellen met specifieke mutaties) is een recent voorbeeld waar prof. Clevers in Utrecht een wereldleidende positie inneemt. Ook het 'knippen en plakken' in (zieke) genen met de CRISPR-CAS techniek is in een stroomversnelling geraakt en biedt reëele oorzakelijke behandelingsmogelijkheden voor de toekomst. Bron: Trend [...]

By |2018-01-20T18:12:06+00:00januari 20th, 2018|Geen categorie|Reacties uitgeschakeld voor LFS als ziektemodel voor precieze anti-kanker therapie

Wat is de kans bij LFS patiënten om na een eerste tumor een tweede te ontwikkelen?

Het Li-Fraumeni Syndroom (LFS) geeft dragers een sterk verhoogde kans op het vroeg ontwikkelen van kanker en daarnaast een sterk verhoogde kans op het ontwikkelen van meerdere kwaadaardige tumoren in het leven. Precieze getallen waren tot op heden niet bekend.   Er is in deze studie uit 2016 gekeken naar 286 bewezen P53 mutatiedragers uit 107 verschillende families. Hieruit zijn cumulatieve kanker risico's (dus het totale percentage dat je op een bepaalde leeftijd kanker hebt ontwikkeld) berekend voor een eerste kanker en voor een tweede kanker, ook is er gekeken naar jaarlijkse risico's op kanker.   Er zijn duidelijk verschillen gevonden tussen mannen en vrouwen met LFS. Bij mannen is het risico op 46-jarige leeftijd kanker te hebben ontwikkeld 50%, bij vrouwen is dit eerder in het leven; op 31-jarige leeftijd. Dit verschil zit hem vooral in het feit dat vrouwen vroeger in het leven een hoge kans hebben op het ontwikkelen van borstkanker (Figuur 1). Op de leeftijd van 70 wordt het verschil tussen mannen en vrouwen bijna helemaal gelijkgetrokken en heeft bijna iedereen (100%) tenminste een kwaadaardige tumor ontwikkeld. Figuur 1a Figuur 1b Er is ook gekeken naar het de kans dat als een persoon met LFS een eerste kanker heeft gehad op welke leeftijd deze een tweede kanker krijgen (Figuur 2). Ook is er gekeken naar de gemiddelde tijd die er zit tussen het ontwikkelen van een eerste kwaadaardige tumor en een tweede (Figuur 3). Figuur 2 Figuur 3 Zoals te zien in figuur 2 krijgen mannen(blauwe lijn) later dan vrouwen(rode lijn) een tweede kanker, dit verschil is echter niet statistisch significant. In Figuur 3 zien we dat in 50% van de gevallen zowel mannen als vrouwen binnen 10 jaar een tweede kwaadaardige kanker ontwikkelen na een eerste tumor. Uit deze studie komt echter wel dat de leeftijd waarop de [...]

By |2017-11-09T23:54:24+00:00november 9th, 2017|Geen categorie|Reacties uitgeschakeld voor Wat is de kans bij LFS patiënten om na een eerste tumor een tweede te ontwikkelen?

Waarom een olifant, met meer dan 3000kg aan cellen, minder kanker krijgt dan een mens.

De paradox van Peto (geformuleerd in 1977) stelt dat het ontstaan van kanker niet in verband staat met de grootte van het organisme en de levensduur van dat organisme. Zo groeien jonge olifanten in 10 jaar tijd van een organisme van 100kg uit tot een organisme met meer dan 3000kg aan cellen. Theoretisch gezien, als iedere cel eenzelfde kans heeft te ontaarden in een kwaadaardigheid, zou een olifant dus vele malen meer kanker moeten ontwikkelen dan een mens. Het tegenovergestelde blijkt waar. Hoe kan dit?   Zoals in bovenstaande afbeelding is te zien blijkt dat gewicht en levensduur niet gecorreleerd zijn met en hogere sterfte aan kanker. Een uitzondering is de Tasmaanse Duivel die een aangezichtskanker (DFTD) overbrengt door de ander te bijten. Bijna 80% van de populatie is hiermee besmet en met een sterftepercentage richting de 100% is de prognose dat de Tasmaanse Duivel in 2035 uitgestorven zal zijn.   Olifanten hebben een 5% kans om in hun leven te overlijden aan kanker vergeleken met 11 - 25% bij de mens. Het blijkt dat olifanten veel meer P53 kopieën in hun genen hebben liggen. Patiënten met LFS hebben 1 normaal werkzaam P53 gen, gezonde mensen 2, Afrikaanse olifanten minstens 40. Daarnaast blijken de olifanten op DNA schade per actief p53 eiwit, zoals op onderstaande afbeelding is te zien, een veel hogere apoptose(= geprogrammeerde celdood) te hebben. Bij LFS patiënten lijken de witte bloedcellen in 2.71% van de gevallen in geprogrammeerde celdood te gaan nadat ze zijn bestraald met ioniserende straling, bij de gezonde controle groep in 7.17% en bij Afrikaanse olifanten in wel 14.64%. Dit is significant verschillend. Dit is het eerste bewijs dat een groot organisme met een lange levensduur juist minder kanker ontwikkelt. Het inbrengen van actief P53 eiwit in muizen zorgt dan wel voor het verminderd ontstaan van kanker maar ook voor een versnelde veroudering. Er spelen [...]

By |2017-10-24T13:55:42+00:00oktober 24th, 2017|Geen categorie|Reacties uitgeschakeld voor Waarom een olifant, met meer dan 3000kg aan cellen, minder kanker krijgt dan een mens.

Metformine in LFS, een mogelijk preventief middel?

-LET OP: EEN GROOT GEDEELTE VAN DIT ONDERZOEK IS BASAAL ONDERZOEK EN KAN DUS NIET 1 OP 1 VERTAALD WORDEN NAAR DE PATIËNT- Er is toenemend bewijs dat de mitochondriën (de energiefabriekjes van de cel) en de stofwisseling een rol spelen bij het ontstaan van kanker. Daarnaast is er bewijs dat de stofwisseling verhoogd is bij patiënten met LFS (zie: http://li-fraumeni.nl/p53-meer-dan-alleen-tumor-surpressor-gen/). Allereerst worden in dit onderzoek LFS muizen(die dus al p53 gemuteerd zijn) nogmaals genetisch gemuteerd zodat de mitochondriën gehinderd worden zodat het effect van een verlaagde stofwisseling op het ontstaan van kanker en overleving kan worden bestudeerd. Daarnaast is er in echte LFS patiënten gekeken wat het effect van het anti-diabetische middel Metformine is op de mitochondriale activiteit.   Wanneer er schade wordt aangericht aan het DNA in het mitochondrion van deze LFS muizen leidt tot een verlaagd gebruik van zuurstof en een verhoogd lactaat (afbraakproduct van melkzuur dat vrijkomt bij verbranding) zoals in Fig. A is te zien. In Fig. B is te zien dat de overleving van de LFS muizen die gemuteerde mitochondriën hebben hoger is vergeleken met LFS muizen met normaal werkende energiefabriekjes. De muizen met dubbel gemuteerde energiefabriekjes(PolgMut/Mut) hadden een 79% langere kankervrije overleving, de enkel gemuteerde muizen (PolgMut/+) hadden een 40% langere kankervrije overleving vergeleken met de controle groep (de LFS groep met normale mitochondriën). Dit toont dus aan dat in LFS muizen, verlaagde stofwisseling een positief effect heeft op de overleving. Er is ook gekeken of Metformine, waarvan wordt gedacht dat het mitochondriën afremt, in LFS patiënten daadwerkelijk het niveau van de stofwisseling verlaagd. Zoals in onderstaande afbeelding blijkt is er bij 14 LFS patiënten Metformine met een dosis van maximaal 2000mg per dag toegediend, waarna op week 8 en week 14 werd gekeken in het bloed naar waarden die een maat zijn voor zuurstof- en glucose stofwisseling. Deze waarden (en een daaruit voortvloeiende ratio) bleken [...]

By |2017-10-17T10:47:42+00:00oktober 15th, 2017|Geen categorie|Reacties uitgeschakeld voor Metformine in LFS, een mogelijk preventief middel?

p53, meer dan alleen een tumor surpressor gen?

Het is al tijden bekend het p53 eiwit een essentiële rol speelt in het bij het onderdrukken van tumorgroei.  Echter sinds kort is de gedachte opgekomen dat het p53 eiwit ook een rol speelt in de stofwisseling van de cel. Aangezien kankercellen een hoge stofwisseling hebben kan dit met elkaar in verband staan. Er is in onderstaand onderzoek, dat is gepubliceerd in 's werelds meest toonaangevende medisch wetenschappelijk vakblad, met behulp van een bepaalde machine gekeken naar de herstelsnelheid van stofjes die nodig zijn bij het onderhouden van de spiercellen na inspanning. Dit is gedaan in muizen waarbij er in de geslachtscellen p53 is gemuteerd, en in cellen afgenomen van mensen met het Li-Fraumeni syndroom (LFS). Het blijkt dat, in een groep van 20 LFS patiënten en een controlegroep van 20 personen, de hersteltijd na activiteit van de scheenbeen spier significant lager is in de groep van LFS'ers (zie Fig. A+B) Onderstaande afbeelding(Fig. C) laat zien dat dragers van het gemuteerde p53 eiwit een hogere zuurstofconsumptie hebben van een bepaald type witte bloedcel (lymfocyt) en een bepaald type spiercel (myoblast) ten opzichte van de niet-gemuteerde. Dit duidt op een hogere stofwisseling. Tot slot laten Fig. E+F zien dat de benodigde afstand op een loopband leidend tot uitputting van gezonde muizen (RR), muizen met een enkel gemuteerde p53 chromosoom (RH) en muizen waarvan allebei de chromosomen gemuteerd zijn (HH), significant hoger is bij de laatste groep. p53 muizen houden dus langer fysieke inspanning vol. In figuur F wordt duidelijk dat er een toename is in zuurstofgebruik in spieren bij p53 gemuteerde muizen. Dit past bij een hogere stofwisseling. Het effect van een p53 genmutatie zou dus kunnen betekenen dat, naast het al bekende belangrijke genetische effect op tumorontwikkeling, er dus ook een verband is met een verhoogde stofwisseling. Het is bekend dat oxidatieve stress via vrije radicalen DNA schade kan veroorzaken, met als [...]

By |2017-10-17T10:37:21+00:00oktober 15th, 2017|Geen categorie|Reacties uitgeschakeld voor p53, meer dan alleen een tumor surpressor gen?
Translate »